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連載 | 藥物一致性評價與粒度分析(三)

點擊次數:790  發布時間:2024-07-01

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產品經 | 官澤貴


 

曾在香港浸會大United International College從事教學與科研工作。并在全Tops分析儀器集團公司從事過大客戶銷售經理,高級產品及市場專員,高級客戶顧問等工作,具有多年分析儀器領域工作經驗,致力于為客戶提供完整解決方案。加入歐美克儀器公司后繼續專注于粉體粒度分析測試領域,對國內用戶的實驗需求和情況非常熟悉。在激光粒度儀,納米粒度儀、顆粒圖像分析儀等多種粒度分析儀器及其應用領域積累了豐富的經驗。

 

仿制藥常見的粒度控制問題分(二)

OMEC

 

在仿制藥體外研究中,需測定不同粒徑的原料藥的溶解度,考察粒徑大小對溶出度的影響,找出能夠把溶出曲線區分開的不同粒度范圍。隨著技術的發展,光散射法作為粒度測定方法收錄進藥典中,激光粒度儀可以給出樣品詳細的粒度分布信息,逐漸普及成為制藥行業進行研發和生產的關鍵型儀器。

 

早期對激光粒度儀的應用,在儀器測得的粒度數據中,有些做法是只控制原料D90或者只控D50參數,這種做法也多見于文獻報道,例如有文獻研究替格瑞洛原料藥粒徑減小對體外溶出度的影[1],認為要獲得與原研片生物等效的制劑,建議原料藥粉末粒徑分布控制D9020μm。然而從前面的例子可知,如果只關注其中一個特征粒徑值而忽略了其他必要的粒度信息,在質量控制上很容易出現大的風險。

 

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 歐美Topsizer Plus 激光粒度分析儀


  測試范圍0.01-3600μm(支持/濕法測試,取決于樣品)

  重復性:優0.5%(標D50偏差)

  準確性:優0.6%(標D50偏差)

 

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我們來看一個硝苯地平緩釋片劑的例[2]。篩分法是難以區分出這幾個樣品的不同的,而激光粒度儀可以把樣品的細微差異展示出來。

 

從下圖的溶出曲線對比來看,隨著粒徑的減小,溶出速度加快。與原研藥溶出行為最相似的是粒度在適中大小的樣3。可見原研藥為了控制溶出速度對粒度做了控制。因此,我們需要對粒度分布做分析,找到原研藥對粒度的要求。

 

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如果只D90,沿襲篩分的方法思路,只需D9045μm就可以。這個指標無法得到溶出行為穩定的樣品。

 

如果只D50,樣2和樣4的溶出行為極其相似,但D50差異顯著。樣3和樣4D50很接近,然而溶出行為差異比較大。顯然,只控D50也不能得到溶出行為穩定的樣品。

 

234溶出相似因f2都大50,樣3的溶出行為與對照品最為相似達77,我們重點分析3個樣品的粒度。如果找到了原研藥對粒度控制的思路,那么對獲得一致性更好的穩定樣品是很有可能的。我們D90D50D10結合起來分析。D10來看,三個樣品的值比較接近,說明很小的顆粒不是影響溶出的主要因素。對比樣2和樣3D50差異比較大,說明減少平均粒徑有利于溶出,當平均粒徑減少5μm時,繼續減小粒徑已經沒有幫助。

 

對比樣3和樣4,兩個樣品D50比較接近,主要差異D90,說明這時影響溶出的主要因素是較大的顆粒段,樣3中存在的較大顆粒組分是導致其與樣2相比溶出相似因f2更高的原因。可以推測,原研藥是通過控制較大顆粒的粒度分布使D50~D90分布5~30μm區間來平衡小顆粒過快的溶出速度,從而得到適宜的溶出釋藥。

 

以上的分析表明,要獲得與原研藥溶出相似的穩定樣品,在粒度分布上可以通D10D50D90三個區間值來控制粒度范圍。比如本例樣品需要把粒度分布控制D10~D50分布1~5μm區間D50~D90分布5~30μm區間。

 

隨著激光粒度儀的普及應用,實現了對粉體粒度分布的精細化分析。越來越多的研究表明精細的粒度分布控制是保證樣品與對照品具有高溶出相似度的條件。

 

例如有文獻報[3],當格列美脲片原料藥樣品的粒度范圍控制在比較窄的粒徑(0.1~5.8μm),并且粒度曲線呈均勻分布時,制片后樣品與對照品的溶出相似因f2均達80以上。前面的論述提到,通過特征值D90D50D10可以控制粒度分布范圍,這里還有一點是我們需要額外關注的,就是粒度分布曲線。

 

對于一個粒度分布范圍很窄的粉體,粒度分布曲線通常呈單分布。然而對于常規的樣品而言,控制整體粒度分布曲線峰型和控制特征粒徑值同樣重要。兩種特征粒徑值差異不大但粒度分布曲線不同的樣品,其溶出行為很可能會不一致,甚至對產品性能或可生產性的影響也可能會非常大。

 

如下圖的例子,兩個樣品的特征粒徑值差別不大,但粒度分布曲線一個是單峰正態分布另一個卻是雙峰分布,兩者有著明顯的區別。兩個樣品做成的制劑溶出度也會有明顯差別。一些業內研究人員的實際經驗也說明,不同批次的原料粒度分布差異可能非常大,除了常見的峰寬差異之(邊界特征D10/D90的差),也有出現單峰變雙峰這種峰型的差異。所以需要把原料的粒度分布曲線的峰型也納入到評價標準之中。

 

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對于粉體藥物而言,粒度是它質量標準中至關重要的一環。粒度不同,其表觀溶解度、溶出度和生物利用度也會有較大差異,會影響藥品生產與制劑過程,進而影響藥品質量。即使是同一種藥物,由于粒度不同,其不僅物理性質會有所不同,而且其生物活性也有明顯差異,干擾藥物的臨床使用因此對藥物進行研究并制定合適的控制粒度的質量標準,對于提高藥物的有效性、安全性和質量穩定性具有重要的現實意義。

 

本文通過一些例子說明了需要精細控制原料藥粒徑的意為了得到合適的溶出速率并與原研一致;以及說明了如何分析并控制粒需要考察特征值,使粒度分布在合適的區間內,并考察粒度分布曲線峰型的一致。

 

一旦確定需要控制粉體的粒度分布,下一個問題就是如何建立一個恰當的粒度標準。通過建立粒度標準,并在生產中使用,才能達到控制粉體粒度分布的要求,獲得穩定的產品質量。關于如何建立粒度標準請繼續關注我們的系列文章。



 

參考文獻:

[1] ,呂慧,.替格瑞洛原料藥粒徑對其片劑體外溶出行為的影.中國藥,2017,28(1).

[2] ,,.硝苯地平不同粒度對其緩釋片劑質量的影.中國藥,2018,21(6).

[3] ,肖亞,黃桂.微粉化技術提高格列美脲片溶出.北方藥,2013,(8).

 

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